Nouveaux radiopharmaceutiques bimodaux pour des applications théranostiques // bimodal

Topic description

La radiothéranostique est une avancée récente qui combine l'imagerie diagnostique et la radiothérapie interne vectorisée (RIV). L'imagerie médicale permet d'identifier les patients potentiellement répondeurs au traitement et d'évaluer les doses thérapeutiques nécessaires pour la RIV. Cela nécessite la préparation de pharmaceutiques radiomarqués avec un isotope d'imagerie médicale (émetteur β+ pour la tomographie par émission de positons (TEP) par exemple) et/ou un isotope pour la thérapie (émetteur β- ou α). Afin d'améliorer le potentiel prédictif de la TEP, il est nécessaire de préparer des radiopharmaceutiques de structures similaires pour les applications d'imagerie ou de thérapie.
Ce travail de thèse a plusieurs objectifs inscrits dans le contexte de la radiothéranostique. Dans un premier temps, des chélates bifonctionnels comportant un groupe partant pour la radiofluoration et une fonction permettant la conjugaison à l'anticorps seront synthétisés. Deux stratégies sont envisagées : une approche indirecte pour laquelle la radiofluoration du chélate bifonctionnel a lieu avant la conjugaison à l'anticorps ou une approche directe ou le chélate est d'abord conjugué à l'anticorps puis radiomarqué avec le fluor-18. L'expertise du laboratoire Biomaps sur le développement de méthodes de conjugaison bioorthogonales d'anticorps pour des applications TEP sera mise à profit pour atteindre ce premier objectif.1–3 Le radiomarquage avec l'isotope thérapeutique (lutétium-, terbium- ou actinium-) sera étudié dans un deuxième temps. Ces conjugués d'anticorps ou de fragments d'anticorps ciblant le récepteur PD-L1, surexprimé dans de nombreux cancers, seront caractérisés par analyse MALDI avant le radiomarquage avec différents radioisotopes pour l'imagerie ou la thérapie. Après le marquage, les anticorps conjugués seront évalués in vitro et in vivo sur des modèles animaux développés au laboratoire afin d'évaluer leur potentiel diagnostique et thérapeutique.
Ce travail de thèse CIFRE sera réalisé en collaboration entre l'entreprise Curium Pharma à Saclay et l'UMR BioMaps (Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris Saclay) située au Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA Saclay) à Orsay. La ou le thésard(e) sera encadré(e) par Vincent Bodenant et Guillaume Ernouf pour Curium Pharma et Mylène Richard (équipe « Développement de Radiopharmaceutiques et d'Agents d'Imagerie », resp. : Bertrand Kuhnast) et Charles Truillet (responsable de l'équipe ImmunoMAPS) pour Biomaps.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Radiotheranostics is an emerging strategy combining medical imaging and radionuclide therapy (RNT). Medical imaging enables patient stratification and prediction of optimal therapy doses. This strategy requires the preparation of radiopharmaceuticals labelled with a medical imaging isotope (e.g., β+ emitter for positron emission tomography (PET)) and/or a therapy isotope (β- or α emitter). In order to predict the biodistribution of the therapy radiopharmaceutical and improve dosimetry predictions, it is crucial to design similar imaging and therapy radiolabelled compounds.
In this context, this thesis work aims to prepare bifunctional ligands for radiolabelling with position emitter, like fluorine-18 or copper-64, and with therapy radioisotope (e.g. lutetium- or terbium-, β- emitters, or actinium-, α emitter). These bifunctional labeling precursors will then be conjugated to antibodies or antibody fragments targeting PD-L1, a transmembrane receptor overexpressed in various cancers. After labelling, the radiopharmaceuticals will be evaluated in vitro and in vivo on animal models developed in our facilities in order to assess their diagnostics and therapy potential.
The research work will be carried out in collaboration between Curium Pharma (located in Saclay) and BioMaps (Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris Saclay) located at the Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ) in Orsay. The PhD student will be supervised by Vincent Bodenant and Guillaume Ernouf (Curium Pharma), Mylène Richard (« Development of Radiopharmaceuticals and Imaging Agents », team leader Bertrand Kuhnast) and Charles Truillet (“imaging in oncology” team leader).
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Cifre

Funding further details

CIFRE - ANRT (Agence Nationale Recherche Technologie)